Гены МНС играют чрезвычайно важную роль в иммунном ответе. Прежде всего они кодируют специфические клеточные белки, представляющие любые антигены клеткам иммунной системы. Именно образующийся комплекс, состоящий из МНС-белка и антигена, представленный на клеточной мембране, и является основным триггерным фактором, который приводит к запуску каскада последовательных реакций, обеспечивающих адекватный иммунный ответ в подавляющем большинстве иммунологических реакций. Кроме того, гены МНС кодируют компоненты системы комплемента, белки TNF (Tumor necrosis factor - фактор некроза опухоли), ТАР (Transporters associated with antigen procecing - транспортеры, ассоциированные с процессингом антигена), HSP (heat shock protein - белки теплового шока), важную роль которых в иммунном ответе трудно переоценить.
Главный комплекс гистосовместимости у человека располагается на коротком плече 6-й хромосомы. В зависимости от типа кодируемых белков и их роли в цикле иммунных реакций гены МНС разделены на 3 класса. Гены класса 1, включающего локусы А, В и С, кодируют белки, представленные на всех ядросодержащих клетках организма и являющиеся классическими трансплантационными антигенами. Гены класса 2 и их локусы DR, DQ и DP ответственны за синтез белков, которые в нормальных условиях представлены лишь на иммунокомпетентных клетках. Класс 3 содержит набор генов, кодирующих компоненты комплемента, TNF, ТАР.
Для более глубокого понимания роли генов МНС рассмотрим механизм нормального иммунного ответа на экзогенный (чужеродный) и эндогенный (вирус, мутантная клетка и др.) антигены.
Первыми клетками, контактирующими с любым антигеном, который проник в кровь, являются макрофаги, дендритные клетки и В-лимфоциты. Путем активного фагоцитоза перечисленные клетки захватывают антиген внутрь, где под воздействием различных протеолитических ферментов антиген подвергается процессингу, т.е. расщеплению на мелкие пептиды длиной не более 10-20 аминокислотных остатков. Последние (вероятно с помощью ТАР) перемещаются на клеточную мембрану вместе с МНС-белками класса 2. Только в таком комплексе (чужеродный антиген - МНС-белок класса 2), представленном на поверхности макрофага, антиген может быть распознан лимфоцитами. Этот процесс называется презентацией, а клетки, представляющие антиген, - АРС (Antigen presenting cell - антигенпрезентирующие клетки). Презентируемый антиген распознается Т-хелперами (CD4) благодаря тому, что эти клетки на своей мембране имеют высокоспецифичные рецепторы, обладающие способностью двойного одновременного распознавания чужеродного антигена и собственного МНС-белка класса 2.
Процесс контакта рецептора Т-хелпера (THR) с комплексом антиген - МНС-белок класса 2 (аналогичный взаимодействию гормон - рецептор) приводит к обоюдной активации как макрофага, так и Т-хелпера. Результатом активации является продукция различных цитокинов. Так, активированный макрофаг продуцирует интерлейкин-1 (ИЛ-1), который в свою очередь приводит к синтезу активированным Т-хелпером ИЛ-2 и рецепторов к нему. ИЛ-2 является важнейшим лимфокином, обеспечивающим мощную клональную экспансию именно тех клонов лимфоцитов, которые имеют рецептор, способный различать данный чужеродный антиген. Этот процесс повышает специфичность и силу иммунного ответа. Кроме того, активированный Т-хелпер продуцирует У-интерферон, который, действуя на ядро макрофага, усиливает экспрессию на его поверхности МНС-белков класса 2. Это в свою очередь также усиливает иммунный ответ, поскольку каждый макрофаг презентирует все большее и большее количество чужеродных антигенов, а возросшее число специфичных Т-хелперов контактирует с этими антигенами. Синтезируемые в процессе активации Т-хелперов ИЛ-4, 5 и 6, действуя на В-лимфоциты, трансформируют последние в плазматические клетки, готовые к синтезу специфичных антител. Таким образом, к клеточному звену иммунного ответа присоединяется не менее важное гуморальное звено. Помимо перечисленных цитокинов, макрофаг в процессе иммунного ответа также продуцирует TNF, значительно потенцирующий действие ИЛ-1.
Биологический смысл описанного варианта нормального иммунного ответа на экзогенный антиген сводится к адекватному ответу со стороны Т- и В-лимфоцитов и «производству» высокоспецифичных антител для борьбы с инфекцией.
В иммунном ответе на эндогенный антиген главная роль принадлежит цитотоксическим Т-лимфоцитам (CD8) и МНС-белкам класса 1. Любая соматическая клетка, пораженная вирусом, злокачественным процессом или подвергнутая мутации, содержит внутри себя аномальные белки. Эти эндогенные антигены процессируются внутри соматической клетки и презентируются на ее мембране вместе с МНС-белками класса 1. Указанный комплекс эндогенный антиген - МНС-белок класса 1 распознаются рецепторами цитотоксических Т-лимфоцитов. Затем происходит адгезия лимфоцита на поверхности клетки-мишени и ее последующей мишени. Сам цитотоксический Т-лимфоцит при этом не погибает, а присоединяется к другим клеткам-мишеням, уничтожая их таким же образом. Данный тип иммунного ответа на эндогенный антиген, несмотря на гибель собственной клетки, безусловно оправдан и также имеет важный биологический смысл: уничтожается клетка, продуцирующая чужеродный для данного организма белок (Полл У. и др., 1988; Рейт А., 1991).
Таким образом, описанные выше механизмы иммунных ответов доказывают крайне важную роль генов МНС в регуляции иммунитета. Вероятно, этим и можно объяснить чрезвычайный полиморфизм генов МНС, «направленный» на поддержание уникальной неповторимости каждого индивидуума, существующего в природе. HLA-фенотип различен даже у однояйцевых близнецов. Однако, несмотря на полиморфизм генов этой системы, удалось выявить определенную закономерность наследования некоторых генов МНС у больных ИЗСД при исследовании их HLA-фенотипа. Данное обстоятельство позволило рассматривать определенные HLA-антигены как специфические иммуногенетические маркеры ИЗСД.
Первые исследования позволили в некоторой степени ассоциировать ИЗСД с генами МНС класса 1, а именно с гаплотипами HLA В8 и В15(18). Однако последующее изучение особенностей наследования генов МНС показало значительно более тесную ассоциацию этого типа сахарного диабета с генами МНС класса 2 - с аллелями DR3 и DR4. Так, более 95 % больных ИЗСД имеют один или оба этих аллеля, причем гетерозиготность по ним достигает 90 % (DR3/DR4). У здоровых лиц в случае аналогичного генотипа гетерозиготность отмечается лишь в 3 % случаев. Генотипы DR2 и DR5, наоборот, отрицательно коррелируют с ИЗСД, в связи с чем они рассматриваются как возможные гены-протекторы сахарного диабета типа 1.
В последние годы предрасположенность к развитию ИЗСД в большей степени связывают с локусом DQ, аллели которого наследуются сцепленно с аллелями DR, часто встречающимися при сахарном диабете типа 1. Так, наиболее частыми считаются ассоциации HLA-DR3, DQw2 и HLA-DR4, DQw (Hitman G., 1989).
Определенный интерес представляют исследования, посвященные изучению последовательности аминокислотных остатков в молекулах белков DQ, кодируемых аллелями, которые связаны с предрасположенностью к развитию сахарного диабета. Так, было замечено, что у здоровых лиц в 57-м положении В-цепи молекулы белка DQ обычно расположена аспарагиновая кислота, несущая отрицательный заряд. У больных ИЗСД в этом же положении цепи чаще расположены остатки нейтральных аминокислот (валин, серии). Кроме того, дальнейшие исследования показали, что при сахарном диабете в 52-м положении А-цепи указанного белка обычно присутствует аргинин и это всегда сочетается с отсутствием аспарагина в 57-м положении В-цепи. Объяснить возможную протективную роль аспарагина достаточно трудно, тем более что данная ассоциация прослеживается далеко не у всех больных ИЗСД. Предлагаемые объяснения сводятся к следующему. Цепи А и В молекулы белков DQ пространственно сплетены в виде буквы X, причем верхний их сегмент представляет как бы расщелину, внутри которой и происходит связывание антигена. Аминокислотный остаток 57 располагается на внутренней поверхности расщелины в месте, доступном как для антигена, так и для рецептора Т-лимфоцита. Не исключено, что свойства 57-й аминокислоты могут влиять на форму и угол расщелины, а также определять прочность связывания различных антигенов. Возможно, что нейтральная аминокислота в 57-м положении, как при сахарном диабете, особенно прочно связывает антиген (или аутоантиген). Это увеличивает вероятность узнавания его Т-лимфоцитами, время презентации, а следовательно, силу и длительность иммунного ответа. Не исключено, что прямой контакт рецептора Т-лимфоцита с аминокислотой в 57-м положении В-цепи молекулы белка DQ каким-то образом влияет и на активность этих клеток. Несмотря на то что наличие аспарагина в указанном положении далеко не всегда предотвращает развитие ИЗСД, данное направление исследований, безусловно, можно считать перспективным хотя бы потому, что антиген и связывающий его МНС-белок контактируют в нескольких точках. Следовательно, заряд и форма аминокислотного остатка в каждой из этих точек могут существенно влиять на презентацию антигена молекулами МНС, изменяя силу и длительность иммунного ответа (Todd J., 1988).
Несмотря на факт достаточно высокой ассоциации ИЗСД с определенными генами МНС, убедительной теории, объясняющей роль тех или других генов этой системы в развитии данного заболевания, до настоящего времени нет. Однако, как указывалось выше, антигены МНС однозначно можно рассматривать в качестве маркеров предрасположенности к развитию ИЗСД.
Следующим важным подтверждением участия иммунной системы в деструкции В-клеток являются инсулит и особенности клеточного и гуморального иммунитета при ИЗСД.