Клиническая манифестация ИЗСД обычно совпадает с почти конечной стадией инсулита, когда функционирующими остается не более 5- 15 % В-клеток, не способных обеспечить нормальный метаболизм глюкозы и поддержать положительный энергетический баланс организма. Учитывая крайне низкую регенераторную способность В-клеток, надежд на их восстановление практически нет.
Многочисленные попытки лечения иммуносупрессантами больных с впервые выявленным ИЗСД, к сожалению, не увенчались успехом минимум по двум причинам. Прежде всего применяемые иммуносупрессивные средства неспецифичны, т.е. подавляют иммунитет не избирательно, а вообще. Безусловно, такой вариант иммунотерапии по меньшей мере нельзя считать безопасным. На фоне подавления иммунитета больной становится уязвим к любой даже самой безопасной инфекции, а кроме того, у него резко возрастает опасность возникновения онкологических заболеваний. Применяемые иммуносупрессан-ты, такие как циклоспорин, азатиоприн и глюкокортикоиды, обладают еще и другим спектром побочных действий. Так, циклоспорины А и В оказывают выраженное нефро- и гепатотоксичное действие, что делает их длительное применение при ИЗСД особенно проблематичным. Даже в случае гипотетического успеха на фоне применения этих неспецифичных иммунодепрессантов остается неразрешенной вторая очень важная проблема - отсутствие необходимого количества функционирующих Р-клеток, продуцирующих достаточное количество инсулина.
Анализируя большое число работ, посвященных применению циклоспорина и азатиоприна (глюкокортикоиды в последние 10-15 лет вообще не используются), можно сделать следующие выводы. Действительно, применение циклоспорина А у лиц с впервые выявленным заболеванием увеличивало в 2 раза частоту клинических ремиссий по сравнению с таковой у больных, получающих только инсулинотерапию (соответственно 20 и 10%) (The Canadian-European Randomized Control Trial Group, 1988). Это значит, что у остальных больных (80 %), несмотря на применение циклоспорина, клиническая ремиссия не наступила. Другие исследователи наблюдали более высокий процент ремиссий заболевания в течение 1-го года лечения. Однако, несмотря на различие в количестве больных, у которых была достигнута ремиссия на фоне применения циклоспорина по сравнению с этим показателем у пациентов, получавших традиционную инсулинотерапию, существенных отличий в уровне остаточной секреции инсулина между ними не было. После отмены циклоспорина его эффект быстро исчезал. Таким образом, изложенные факты указывают на крайне незначительный эффект циклоспорина при лечении заболевания в самом начале процесса. Учитывая побочные эффекты данного иммуносупрессанта, назначение его широкому кругу больных, а тем более детям на данном этапе терапевтических возможностей кажется неоправданным.
В этой связи больший интерес представляют те средства, которые могли бы повысить регенераторную способность Р-клеток и, если не восстановить погибшие, то хотя бы сохранить оставшиеся клетки. Такое направление лечения при ранних стадиях манифестного сахарного диабета или лучше - латентно протекающего инсулита, без сомнения, можно считать одним из самых перспективных.
В настоящее время большинство исследователей склоняются к мысли о целесообразности применения инсулина на ранних стадиях инсулита и интенсивной инсулинотерапии у больных в самом дебюте заболевания (Keller R. et al., 1993).
Выше учитывалось, что на фоне деструктивных процессов неразрушенные р-клетки с целью обеспечения организма необходимым количеством инсулина функционируют в особо напряженном режиме. Это обстоятельство снижает резистентность клеток к действию разрушающих факторов. Таким образом, раннее применение инсулина может в некоторой степени замедлить аутоиммунный процесс и предотвратить дальнейшую гибель р-клеток. Так, R.Robertson и D.Klein (1992) вводили инсулин лицам с нормальной толерантностью к глюкозе, но с высоким и нарастающим титром антител к GAD, ICA, IAA. Ни у одного из 5 наблюдаемых пациентов в течение 3 лет диабет не развился. У 6 из 7 больных, отказавшихся от лечения, в течение ближайших 2,5 лет манифестировал ИЗСД.
Многие годы проводятся исследования применения никотинамида в лечении ранних стадий и дебюта ИЗСД. Учитывая разностороннее положительное воздействие данного средства на многие биохимические процессы, а также отсутствие явных побочных эффектов даже на фоне назначения очень высоких доз, применение его у больных и лиц, угрожаемых по развитию сахарного диабета, можно считать оправданным. Никотинамид повышает содержание NAD+ в 8-клетках, что усиливает энергетический потенциал, а следовательно, регенераторную способность клетки. Кроме того, никотинамид защищает В-клетки от разрушающего действия свободных радикалов, которому они особенно подвержены. Никотинамид способствует сохранению структуры Р-клетки и ингибирует рост соединительной ткани - конечный результат любых аутоиммунных процессов (Jnone I. et al., 1992).
В последние годы появились доказательства эффективности применения в терапии ранних стадий заболевания ингибиторов перекисного окисления липидов, в частности а-токоферола. Выявлено положительное влияние этого антиоксиданта на состояние клеточных мембран. Учитывая низкое содержание токоферола в В-клетках и может быть вследствие этого особую подверженность данных клеток к разрушающему действию различных факторов, а также отсутствие явных побочных эффектов, назначение а-токоферола при ранних стадиях ИЗСД можно считать оправданным. О.М. Смирнова (1994) показала целесообразность применения а-токоферола в комплексе с никотин-амидом (Дедов И.И. и др., 1994).
Однако, несмотря на представленные обнадеживающие данные, следует с сожалением отметить неоспоримый факт: в мировой медицинской литературе отсутствуют сообщения об излечении хотя бы одного больного с действительно подтвержденным диагнозом ИЗСД. Это означает, что современные терапевтические возможности недостаточны для излечения данного тяжелого заболевания. Тем не менее достижения в области иммунологии дают почву для оптимизма. Действительно, восстановить погибшие р-клетки сегодня сложно (если вообще возможно). Более перспективным следует считать вмешательства на самых ранних стадиях инсулита, используя высокоспецифические безвредные иммуносупрессанты или иммуномодуляторы.
В настоящее время иммунологами разрабатываются качественно новые терапевтические подходы, многие из которых кажутся пока нереальными. Однако положительные результаты, полученные в экспериментах на животных и доказывающие перспективность применения таких подходов, диктуют необходимость поиска путей внедрения их в лечение инсулита ранних стадий у человека. Так, A.Poselt и соавт. (1990) вводили в тимус новорожденных крыс линии ВВ экстракты Р-клеток или сами Р-клетки, тем самым создавая у генетически предрасположенных к развитию ИЗСД животных толерантность к антигенам инсулинпродуцирующих клеток. Считается, что у человека с доказанной генетической предрасположенностью к ИЗСД аналогичную манипуляцию целесообразно производить сразу при рождении или в течение первых 2 лет жизни. Выявление большего количества специфических антигенов, таких как GAD, позволит ограничиться иммунизацией лишь антигенами, а не Р-клетками вообще.
В перспективе возможно применение высокоспецифичных моноклональных антител против клонов CD4, распознающих антигены Р-клеток (Shizuru J. et al., 1988). Однако основная проблема состоит в том, что пока достоверно неизвестны истинные антигены Р-клеток, которые и являются мишенью для аутоиммунных реакций. Создание вакцин против аутореактивных клонов Т-клеток и иммунотоксинов к антигенам мембраны р-клеток опять упирается в ту же проблему. Не исключено, что обнаружение reg-гена позволит в будущем разработать методику по восстановлению погибших Р-клеток.
Усилия и кооперация специалистов всего мира в поисках новых звеньев патогенеза ИЗСД, а следовательно, в разработке высокоспецифичных методов лечения этого заболевания привели к большим открытиям, сделанными в течение последних 10-15 лет. Дальнейшее продвижение вперед такими же темпами позволит разрешить загадку не только ИЗСД, но и аутоиммунных заболеваний вообще.