Инсулин, участвуя более чем в 20 реакциях, облегчает проникновение глюкозы в клетки жировой и мышечной ткани, участвует в процессах получения энергии из глюкозы, накоплении запасов питательных веществ в виде жира и гликогена в печени и мышцах, препятствует разрушению этих запасов, регулирует поддержание на определенном уровне рН среды, содержание электролитов и т.д.
На обмен веществ инсулин влияет путем постоянного взаимодействия как с гормонами поджелудочной железы (глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид), так и с гормонами, выделяемыми другими эндокринными железами (катехоламины, соматотропин, глюкокортикоиды и т.д.).
Синтез и секреция инсулина. Инсулин представляет собой белок с молекулярной массой 6000. Его молекула состоит из 2 полипептидных цепей: А (21 аминокислотный остаток) и В (30 аминокислотных остатков), соединенных друг с другом дисульфидными мостиками.
Инсулин синтезируется в микросомной фракции Р-клеток поджелудочной железы в виде неактивного предшественника с молекулярной массой 9000 (Steiner D., 1977). Непосредственным предшественником инсулина является проинсулин - одноцепочечный полипептид. Он накапливается в гранулах внутри Р-клеток и сохраняется в них до тех нор, пока клетки не получат сигнал о необходимости его выделения. В этот момент проинсулин под действием специфических пептидаз путем отщепления среднего фрагмента превращается в активный инсулин. Далее в результате действия пептидазы с обоих концов этого фрагмента отщепляются по два аминокислотных остатка и образуется С-пептид.
Поступивший в русло крови инсулин неоднороден. Часть его остается в свободном виде, другая часть образует комплексы с белками сыворотки крови - с трансферрином или с орозомукоидом (так называемый связанный инсулин). Связанный инсулин является формой его хранения в циркуляции, и, кроме того, в таком виде инсулин доставляется к жировой ткани и не реагирует с мышечной.
Переход инсулина из связанной формы в свободную происходит за несколько минут, тогда как секреция вновь образованного инсулина, включая превращение проинсулина в инсулин, требует около 60 мин.
Наряду со связанным инсулином в сыворотке крови обнаружена форма А. Эта форма активна по отношению к мышечной, но не к жировой ткани, и отличается от свободного и связанного инсулина по молекулярной массе, иммунными, био- и физико-химическими свойствами (Старосельцева Л.К., 1983).
Инсулин инактивируется и разрушается инсулиназой. Этим термином обозначены две ферментные системы, одна из которых представляет собой глугатион-инсулин-трансферазу, разрушающую дисульфидные мостики между А- и В-цепями молекулы инсулина (в результате чего инсулин теряет активность); вторая - инсулинспецифическую протеазу, разрушающую инсулин до аминокислот и малых пептидов. Деградация инсулина происходит в основном в печени и почках (Craig О., 1981).
Регуляция секреции инсулина. Секреция инсулина регулируется прежде всего уровнем глюкозы в крови и ионами Са2+, а также аминокислотами - аргинином и лейцином (Строев Е.А., 1986). Факт, что реакция инсулина плазмы на пероральную нагрузку глюкозой в 2 раза превосходит его реакцию на внутривенную нагрузку, несмотря на меньший или равный уровень глюкозы в плазме, доказывает влияние желудочно-кишечного тракта на секрецию инсулина. Сумма всех гормональных факторов, которые реагируют на поступление пищи в тонкую кишку и стимулируют выделение инсулина, получила название инкретина. Сюда входят едва ли не все известные гастроинтестинальные гормоны: гастрин, секретин, холецистокинин, вазоактивный интестинальный (ViP) и гастроинтестинальный (GiP) пептиды. Однако лишь ViP и GiP способны стимулировать секрецию инсулина в физиологических дозах. Остальные эффективны только в фармакологических концентрациях (Petrides P. et al., 1985).
Стимулируют секрецию инсулина также глюкагон, соматотропный (СТГ) и адренокортикотропный (АКТГ) гормоны. Ингибирующее влияние на секрецию инсулина обнаружено у соматостатина и катехоламинов.
Катехоламины (адреналин и норадреналин) тормозят глюкозозависимую секрецию инсулина за счет действия, опосредуемого а-рецепторами островковых клеток. Названные рецепторы действуют, по-видимому, путем изменения внутриклеточного уровня цАМФ (Porte D. Jr. et al., 1969).
Существуют экспериментальные и клинические доказательства вовлечения СТГ и пролактина в регуляцию функции островковых клеток. Исследования, проведенные Н. В. Садовниковой и В.П.Федотовым (1985), показали, что СТГ и пролактин оказывают прямое специфическое влияние на панкреатические островки, стимулируя секрецию инсулина и активируя пролиферацию клеток. Причем активация СТГ и пролактином секреторных и пролиферативньгх процессов в поджелудочной железе требует наличия глюкозы как энергетического субстрата.
Регуляторная роль автономной нервной системы и циркулирующих катехоламинов проявляется физиологической гипоинсулинемией при физической нагрузке или стрессорной гипергликемии. Стимуляция парасимпатической нервной системы приводит к увеличению секреции инсулина (ФелигФ., 1985).
В регуляции секреции инсулина участвует ЦНС. Вентролатеральное ядро гипоталамуса выделяет специальный пептид, стимулирующий выделение инсулина; вентромедиальное ядро, действуя через гипоталамический центр блуждающего нерва, оказывает тормозящее действие.
Определенную роль в регуляции секреции инсулина играют и опиоиды (эндорфины и энкефалины). Опиоиды образуются в промежуточной доле гипофиза из огромной молекулы, называемой липотропином, путем разделения ее на отдельные компоненты.
Кроме опиоидов, из липотропина синтезируются АКТГ и мелано-цитстимулирующий гормон (МСГ). На уровне гипоталамуса опиоиды модулируют освобождение гипоталамических либеринов и статинов. На секрецию панкреатических гормонов опиоиды, кроме того, влияют путем прямого воздействия на островки поджелудочной железы. Они стимулируют секрецию инсулина и глюкагона и тормозят секрецию соматостатина (Pfeiffer A., Herz А., 1984). Таким образом, гипоталамический контроль осуществляется через двойную эффекторную систему - нейрогенную для быстрого и внезапного действия и гуморальную для длительнодействующего эффекта (Martin J.M., 1978).
Нарушение процессов регуляции уровня инсулина. ЦНС, видимо, играет более существенную роль в патогенезе ожирения, чем сахарного диабета. Так, разрушение вентромедиального ядра или раздражение вентролатерального приводит к гиперинсулинемии, усилению аппетита, повышенному потреблению пищи, что при интактной поджелудочной железе, т.е. достаточном уровне инсулина и глюкагона, проявляется активацией процессов липогенеза.
В патогенезе сахарного диабета большое значение имеет нарушение взаимодействия между а-, В- и Д-клетками самой поджелудочной железы (Р-клетки выделяют инсулин, а-клетки - глюкагон, а Д-клетки - соматостатин). Гибель определенного типа клеток в панкреатических островках ведет к нарушению функции всего островка. Так, уменьшение количества Р-клеток при сахарном диабете сопровождается увеличением относительного процентного содержания а- и Д-клеток в поджелудочной железе. Гипотетическая схема отношений между а-, В- и Л-клетками разработана R. H. Unger и соавт. (1978).
Инсулин, глюкагон и соматостатин влияют на секрецию друг друга. Так, инсулин угнетает секрецию глюкагона и соматостатина; соматостатин угнетает секрецию инсулина и глюкагона (Цюльке X. и др., 1982).
Соматостатин обладает мультисистемным ингибиторным свойством. Он угнетает не только секрецию инсулина, глюкагона, но и СТГ, а также подавляет различные функции желудочно-кишечного тракта, в том числе секрецию гастрина, секретина, панкреозимина, мотилина, пепсина, хлористоводородной кислоты, ViP, выделение экзокринных ферментов поджелудочной железы и гидрокарбоната натрия, снижает кровоток в органах брюшной полости, угнетает перистальтику кишечника, уменьшает всасывание глюкозы и белка, тормозит агрегацию тромбоцитов (Фелиг Ф., 1985). Кроме того, соматостатин способен подавлять выделение ренина, АКТГ и ацетилхолина из нервных окончаний. Однако многие из этих эффектов проявляются при фармакологических, а не физиологических дозах соматостатина. Влияние соматостатина на функцию поджелудочной железы образно сравнивают с панкреатомией (Юдаев Н.А., 1976).
Уровень соматостатина повышается под влиянием глюкозы, многих гастроинтестинальньгх гормонов и глюкагона. Кроме того, электростимуляция вентромедиального ядра гипоталамуса также увеличивает секрецию соматостатина. У больных с соматостатиномой (опухоль поджелудочной железы, состоящая из А-клеток) повышенная продукция соматостатина ассоциировалась с гипергликемией (клинически диагностируемой как сахарный диабет) и вторичным угнетением секреции инсулина В-клетками и глюкагона а-клетками. Оперативное удаление соматостатиномы приводило к исчезновению сахарного диабета.
Глюкагон является белком с молекулярной массой 3485, его молекула состоит из 29 аминокислотных остатков. Как и инсулин, он образуется из проглюкагона при помощи протеолизного расщепления. Воздействуя на специфические мембранные рецепторы, глюкагон влияет на печень, жировую ткань и в меньшей степени на мышцы.
У здоровых лиц уровень глюкагона колеблется в течение дня в очень узких пределах и не столь зависит от приемов пищи, как содержание инсулина. Физиологическими стимуляторами секреции глюкагона служат белковая пища, длительная и интенсивная физическая нагрузка, введение аминокислот. Секреция глюкагона увеличивается также при гипогликемии, после введения больших доз адреналина и при гиперкортицизме.
Секреция глюкагона подавляется после приема глюкозы. Подавляющее действие глюкозы опосредовано инсулином, который способствует поглощению глюкозы а-клетками (путем реакции со специфическими инсулиновыми рецепторами, расположенными на поверхности а-клеток). У больных сахарным диабетом глюкоза не угнетает секрецию глюкагона, но на фоне инсулинотерапии реакция восстанавливается (Raskin P. et al., 1979). Образно говоря, у больных сахарным диабетом глюкагон как бы «не замечает» циркулирующую в крови глюкозу.
При повышении уровня глюкагона у здоровых лиц происходит стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, а его уменьшение ниже исходного приводит к снижению продукции глюкозы печенью. Глюкагон является регулятором гликемии при приеме белковой пищи, когда его количество в крови резко возрастает.
Содержание же инсулина повышается в основном после приема с пищей углеводов; белковая пища увеличивает уровень инсулина не столь значительно. Реакция инсулина на прием белковой пищи обеспечивает поглощение и утилизацию аминокислот. Поскольку повышение содержания инсулина одновременно тормозит распад гликогена в печени и выход глюкозы в кровоток, возникает опасность гипогликемии. Прием смешанной пищи не меняет уровня глюкагона (за счет взаимного уничтожения эффекта белковой пищи, стимулирующей увеличение уровня глюкагона, и эффекта углеводов, тормозящего его выделение) (Фелиг Ф., 1985). Глюкагон может быть причиной развития сахарного диабета только при значительном увеличении его уровня (глюкагонома).
Помимо влияния на углеводный обмен, глюкагон играет существенную роль в регуляции кетогенеза, так как он способен повышать продукцию кетоновых тел печенью из предшественников жирных кислот, особенно при дефиците инсулина (при сахарном диабете). Эту реакцию глюкагон осуществляет на уровне превращения пирувата в фосфоенолпируват.
Таким образом, глюкагон участвует в повышении уровня сахара в крови и развитии кетоза. Эти эффекты опосредуются печенью. В клетках печени глюкагон связывается с мембранными рецепторами. Вторым посредником в этой реакции служит цАМФ. Увеличение количества цАМФ «запускает» реакцию фосфорилирования, приводящую к повышению активности гликогенфосфорилазы и одновременно к снижению активности гликогенсинтетазы. В результате активируется гликогенолиз (распад гликогена). Образовавшаяся глюкоза поступает в кровоток. Глюкагон разрушается в основном в почках.
Итак, утилизация глюкозы периферическими тканями (в основном мышечной) зависит от концентрации глюкозы и инсулина. Инсулин, кроме того, служит главным модулятором захвата аминокислот печенью и мышцами. Он же является доминирующим гормоном при превращении глюкозы в жир. Продукция глюкозы печенью в результате глюконеогенеза и/или гликогенолиза регулируется преимущественно глюкагоном, уровень которого корректируется концентрацией инсулина.
Соматостатин участвует в гормональном взаимодействии, ингибируя секрецию как инсулина, так и глюкагона. Однако соматостатин непосредственно регулирует только секрецию глюкагона, тогда как на выделение инсулина действует опосредованно - через глюкагон или продукты межуточного обмена (Старосельцева Л.К., 1983).
Суммируя механизмы регуляции секреции инсулина, можно предположить, что гормоны гастроинтестинального тракта (в том числе и поджелудочной железы) в основном участвуют в посталиментарной регуляции инсулинемии, а нервная система, включая ЦНС, симпатический и парасимпатический ее отделы, поддерживает базальный уровень инсулина в организме (Bonora Е. et al., 1989).
Гормоны, оказывающие противоположное инсулину действие на уровень глюкозы в крови, получили название контринсулярных. Помимо подробно рассмотренных выше глюкагона и соматостатина, к числу контринсулярных относятся глюкокортикоиды (кортизол), СТГ, тироидные гормоны, катехоламины (адреналин). Физиологическая роль их «контринсулярного действия» заключается в том, что в условиях острой потребности в энергии (например, при стрессе) они повышают гликемию и тем самым поставляют организму необходимые энергетические субстраты. Чрезмерное выделение каждого из них (при болезни Иценко-Кушинга, акромегалии, диффузно-токсическом зобе, феохромоцитоме) может привести к нарушению толерантности организма к углеводам и даже к развитию сахарного диабета.
У больных сахарным диабетом контринсулярные гормоны играют определенную роль в усугублении гипергликемии в условиях дефицита инсулина и являются причиной декомпенсации сахарного диабета в стрессовых ситуациях.
Механизм действия инсулина. Анализ современных данных позволяет утверждать, что все метаболические и ферментативные эффекты инсулина первично реализуются на уровне цитоплазматической мембраны путем связывания инсулина со специфическими рецепторами (Кендьпп И.Н., 1985).
Инсулиновые рецепторы представляют собой тетрамерные гликопротеиды, состоящие из двух субъединиц а и двух субъедидиц р. Субъединицы связаны между собой дисульфидными мостиками. Каждая субъединица имеет один специфический сайт для гормона (Розен В.Б., 1984). Рецепция инсулина происходит путем связывания его Р-цепи с а-субъединицей дисульфидными мостиками. Затем происходит агрегация инсулинрецепторных комплексов и стимулируется ограниченный протеолиз на внешней поверхности цитоплазматической мембраны. В результате в мембране образуются поры. Через эти поры глюкоза и другие сахара проникают в клетку (Кендыш И.Н., 1985). Количество инсулиновых рецепторов зависит от уровня инсулина в организме: при гиперинсулинизме наблюдается снижение числа этих рецепторов, а после гипогликемии и на фоне физической нагрузки оно возрастает. Увеличение числа рецепторов к инсулину повышает чувствительность к нему тканей.
Для проявления действия инсулина необходимы специфические посредники. Роль одного из них, как полагают, играет Са2+ (Старосельцева Л.К., 1985, и др.). Возможны и другие медиаторы, значение которых окончательно не определено.
Комплекс Са2+ - кальмодулин активирует фосфодиэстеразу, которая разрушает цАМФ с образованием свободного 5-аденозинмонофос-фата (5-АМФ). Когда проникновение Са2+ в клетку облегчается, повышается активность циклического гуанидинмонофосфата (цГМФ).
Низкая концентрация цАМФ приводит к торможению гликогенолиза, глюконеогенеза (за счет использования аминокислот), липолиза и угнетает образование кетоновых тел. В то же время более низкое отношение цАМФ/цГМФ, наблюдаемое под действием инсулина, облегчает синтез гликогена, триацилглицеринов (липогенез) и синтез белка (индукция синтеза белка в рибосомах является цГМФ-зависимым процессом, который усиливается инсулином). Кроме того, инсулин через цГМФ и Са2+ ускоряет синтез ДНК (репликацию) и РНК (транскрипцию), благодаря чему повышаются пролиферация клеток, их рост и дифференцировка (Строев Е.А., 1986). Этот процесс реализуется ускорением транспорта аминокислот через клеточную мембрану. Причем для максимального действия инсулина на белковый синтез необходимо усиление обусловленного инсулином транспорта глюкозы.
Действие инсулина на жировой обмен также опосредуется его влиянием на транспорт глюкозы, поскольку в организме человека именно глюкоза служит основным субстратом липогенеза. Этот эффект инсулина обусловлен активацией им фосфолипазы С в жировых клетках - фермента клеточной мембраны, вызывающего ее ограниченный лизис и образование «nop»(Koepter-Hobelsberger В., Wieland О.Н., 1984).
Существует мнение, что прямое активирующее действие инсулин оказывает в основном на транспорт глюкозы.
Остальные метаболические эффекты инсулина большей частью связаны с активацией имеющихся в клетке ферментов глюкозой - субстратом для их действия (Кендыш И.Н., 1985). В последующих разделах приводятся краткие сведения об углеводном, липидном и белковом обмене в объеме, необходимом для понимания патогенеза, клиники и лечения сахарного диабета.
Роль инсулина в регуляции углеводного обмена. Углеводы являются эффективным источником и резервом энергии для всех жизненно важных процессов, поставщиком атомов углерода для синтеза аминокислот, важным сырьем для образования пентоз, нуклеиновых кислот, глицерина. В составе гликопротеидов и гликозаминогли-канов углеводы играют важную роль в построении клеточных оболочек, мембран, основного вещества соединительной ткани.
Главным источником углеводов является пища. Кроме того, в кровоток поступают эндогенные углеводы, которые образуются путем глюконеогенеза и при распаде гликогена печени под действием глюкагона и адреналина.
Метаболизм пищевых Сахаров и эндогенной глюкозы, циркулирующих в крови, совершается в тканях организма. Последние условно подразделяют на инсулинзависимые, в которые глюкоза может проникнуть с помощью инсулина, и инсулиннезависимые, в которые перенос глюкозы осуществляется независимо от действия инсулина. К числу первых относятся скелетные мышцы, сердце и жировая ткань; к числу инсулиннезависимых - почки, головной мозг, леммоциты (шванновские клетки периферических нервов), эпителий хрусталика, артерии и сетчатая оболочка глаза. В инсулиннезависимые ткани глюкоза поступает путем пассивного переноса или облегченной диффузии с помощью локализованных в мембране специфических переносчиков.
Глюкоза служит основным «топливом» в организме. В структуре ее молекулы заключена химическая энергия, которая в процессе катаболизма высвобождается в полезной форме, пригодной для выполнения биологической работы клеток организма. Запасы глюкозы хранятся в виде гликогена в печени и мышцах. Энергия, высвобождающаяся из глюкозы, запасается в форме аденозинтрифосфата (АТФ).
Центральным путем катаболизма глюкозы является гликолиз - процесс, в ходе которого молекула глюкозы, построенная из 6 углеродных атомов, расщепляется ферментативным путем в 10 последовательных реакциях до двух молекул пирувата, содержащих по 3 углеродных атома. При гликолизе одной молекулы глюкозы организм запасает две молекулы АТФ. Вступая на путь гликолиза, глюкоза фосфорилируется до глюкозо-6-фосфата. Этот процесс в мышечной клетке катализируется гексокиназой, которая выполняет еще и функцию регуляторного фермента. При повышении концентрации глюкозо-6-фосфата выше нормы он ингибирует гексокиназу. При падении уровня глюкозо-6-фос-фата активность гексокиназы возрастает.
В клетках печени роль гексокиназы выполняет глюкокиназа. Последняя не активируется избытком глюкозы. У больных сахарным диабетом количество глюкокиназы снижено и, несмотря на высокий уровень сахара в крови, в печени синтезируется мало гликогена (Ленинджер А., 1985).
Образовавшийся в результате гликолиза пируват в анаэробных условиях, например в напряженно работающих мышцах, восстанавливается в лактат при помощи лактатдегидрогеназы (ЛДГ). В аэробных условиях при достаточном притоке кислорода пируват окисляется до ацетил-СоА при участии набора ферментов, называемого пируватдегидрогеназным комплексом. Последний состоит из трех различных ферментов, а также пяти коферментов. В состав коферментов входят витамины - тиамин, рибофлавин, пантотеновая кислота, никотинамид, а также липоевая кислота.
Ацетил-Со А затем окисляется в цикле лимонных кислот (цикл трикарбоновых кислот, цикл Кребса). Цикл Кребса включает 8 стадий. Eri;конечными продуктами являются углекислый газ, вода и 33 молекул АТФ. Цикл Кребса - основной путь аэробного превращения углеводов в митохондриях мышц. Скорость реакции в цикле определяется концентрацией ацетил-СоА, т.е. зависит от скорости гликолиза и активности пируватдегидрогеназного комплекса. Известно, что один из компонентов последнего активируется инсулином (Weiss L. et al.,
1974). Таким образом, инсулин совместно с перечисленными выше витаминами и липоевой кислотой можно рассматривать в качестве модулятора реакций цикла Кребса.
У больных сахарным диабетом из-за дефицита инсулина в тканях имеется как недостаток глюкозы - субстрата для гликолиза и последующего окисления пирувата, так и снижение активности реакций цикла Кребса, что влечет за собой недостаточное образование молекул АТФ и в результате - энергетический голод. С этим связаны общая слабость и булимия у больных.
Большая часть глюкозы в организме расщепляется с образованием пирувата, а затем через этап ацетил-СоА сжигается в цикле Кребса с целью обеспечения своих клеток энергией.
Часть пирувата, восстановленного до лактата в процессе активной мышечной деятельности, участвует в образовании гликогена или рециркулирует через цикл Кори в глюкозу. В почках и печени лактат, образовавшийся в тканях в процессе анаэробного превращения глюкозы, вновь превращается в глюкозу, которая снова поступает в ткани и восстанавливается до лактата.
В организме человека 20 % глюкозы рециркулирует через цикл Кори (Кендыш И.Н., 1985). При дефиците инсулина и снижении активности реакций цикла Кребса печень извлекает лактат из крови. В процессе глюконеогенеза лактат превращается в глюкозу, что приводит к выделению эндогенной глюкозы из печени в кровь. Таким образом, у больных сахарным диабетом не только снижена утилизация принимаемой с пищей глюкозы, но и повышено выделение в кровь эндогенной глюкозы.
Рециркуляция глюкозы и лактата между мышцами и печенью осуществляется также в глюкозо-аланиновом цикле. Это происходит следующим образом. Глюкоза, окисленная в мышцах в процессе гликолиза до пирувата, аминируется в аланин. Источником аминогрупп в этом процессе служат аминокислоты с разветвленной цепью (валин, лейцин, изолейцин), которые теряют аминогруппы в мышцах. Аланин из мышц током крови переносится в печень, где превращается в глюкозу (глюконеогенез).
Существуют и другие пути превращения углеводов, имеющие специальное назначение. Например, пентозофосфатный путь, который служит поставщиком рибозофосфата и восстановленного никотинамид-адениндинуклеотида (NADH).
Пентозофосфатный цикл активен в молочной железе, жировой ткани, в надпочечниках, печени, эритроцитах. В этом цикле из глюкозо-6-фосфата образуются промежуточные продукты (NADH), необходимые для синтеза жирных кислот и холестерина, а также пентозы, в частности D-рибоза, используемая для синтеза нуклеиновых кислот и нуклеотидов. В тканях, в которых биосинтез жирных кислот выражен слабо, например в скелетных мышцах, пентозофосфатный путь практически отсутствует (Ленинджер А., 1985).
В инсулиннезависимых тканях, таких как нервная ткань и эндотелий сосудов (в том числе сосудов почек и глаз), глюкоза или фруктоза может превращаться в полигидроксильный спирт - сорбит (полиоловый путь обмена углеводов). Эта реакция катализируется альдозоредуктазой. Образовавшийся сорбит под влиянием сорбитдегидрогеназы превращается в фруктозу. Фруктоза и сорбит в названных тканях являются физиологическими продуктами обмена веществ. Однако у больных сахарным диабетом вследствие гипергликемии и повышения уровня глюкозы в инсулиннезависимых тканях резко возрастает активность полиолового пути превращения углеводов в этих тканях. Сорбит и фруктоза, накапливаясь в клетках в чрезмерном количестве, дают гиперосмотический эффект. В результате сорбит и фруктоза теряют способность диффундировать во внеклеточную среду. Развивается гидропическое набухание пострадавших клеток. Этот процесс как один из компонентов участвует в формировании катаракты, утолщении базальной мембраны капилляров сетчатки, развитии диабетического гломерулосклероза, полинейропатии (Clements R.S., Bell D.S., 1985; Beyer-Mears А., 1986). Утолщение капиллярных стенок ведет к гипоксии соответствующих органов и тканей. Гипоксия усугубляется тем, что в условиях перманентно высокого уровня гликемии возрастает количество гликозилированного гемоглобина, обладающего повышенным сродством к кислороду и сниженной отдачей его окружающим тканям.
Значительная роль отводится инсулину в метаболизме гликогена. Глюкоза резервируется во всех органах и тканях в виде гликогена. Самые большие запасы гликогена содержат печень и мышцы. Физиологическая роль гликогена печени заключается в поддержании постоянной концентрации сахара в крови, а гликоген мышц используется лишь в качестве источника энергии для их деятельности.
Гликоген образуется из глюкозо-6-фосфата под влиянием гликогенсинтетазы, существующей в активной и неактивной формах. Активность фермента находится в обратной зависимости от внутриклеточного уровня 3, 5-цАМФ, который активирует фосфорилазу, способствуя распаду гликогена (Фелиг Ф., 1985). Активность цАМФ стимулируют адреналин и глюкагон. Инсулин тормозит эту реакцию и тем самым поддерживает постоянство гликогенного депо печени.
При распаде гликогена образуется глюкозо-1-фосфат, который при помощи глюкозо-6-фосфатазы способен превращаться в глюкозо-6-фосфат. Последний дефосфорилируется и в виде эндогенной глюкозы поступает в кровоток. Поскольку глюкозо-6-фосфатаза имеется только в печени и отсутствует в мышцах, мышцы не могут быть поставщиком эндогенной глюкозы. Этот процесс - прерогатива печени.
Мышечный гликоген, распадаясь, продуцирует пируват и лактат, которые метаболизируются в циклах Кребса и Кори. В патогенезе гипергликемии при сахарном диабете, помимо сниженной утилизации глюкозы и выброса в кровь эндогенной глюкозы печенью, принимает участие также глюконеогенез. Этим термином называют образование глюкозы из не углеводных источников (пирувата, лактата, глицерина, жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов и аминокислот, кроме лейцина). Реакции глюконеогенеза протекают в печени, почках, эпителии кишечника.
Физиологическая роль глюконеогенеза - поддержание постоянства гликемии в период голодания, физических нагрузок. При голодании вследствие падения уровня сахара в крови снижается инсулинемия, что способствует распаду белка и мобилизации аминокислот, а распад жира приводит к повышению содержания жирных кислот. Последнее увеличивает количество ацетил-СоА в печени и вследствие этого активируется пируваткарбоксилаза, которая является ключевым ферментом глюконеогенеза, способствующим превращению пирувата в оксалацетат. Последний в нескольких этапах метаболизма превращается в глюкозу. Таким образом, в результате глюконеогенеза образуется и поступает в кровоток эндогенная глюкоза, физиологическая роль которой - ликвидировать опасность гипогликемии.
Глюкагон и глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез. Воздействие этих гормонов реализуется на этапах превращения пирувата в фосфоенолпируват (этап, следующий за образованием оксалацетата). Причем глюкокортикоиды активируют глюконеогенез и вследствие своего катаболического действия на тканевые белки (Фелиг Ф., 1985). Угнетающее влияние на глюконеогенез оказывает этанол. Антиглюко-неогенный эффект этанола обусловлен значительным увеличением соотношения NADH/NAD вследствие метаболизма спирта под действием алкогольдегидрогеназы. В результате накопления избыточного количества NADH ингибируется превращение лактата в пируват. Более того, пируват, образующийся при дезаминировании аланина, также быстро превращается в лактат.
Торможением процесса глюконеогенеза можно объяснить тяжелые гипогликемии при алкогольном опьянении и развитие гипогликемии и кетоацидоза у больных сахарным диабетом после употребления алкоголя.
Роль инсулина в регуляции липидного обмена. Липиды служат резервом энергии в организме, источником необходимых ненасыщенных жирных кислот, средой для растворения жирорастворимых витаминов. Липиды поддерживают азотное равновесие в условиях белкового голодания, влияют на обмен холестерина, входят в состав клеточных мембран. В тканях происходит непрерывное обновление липидов, что требует предварительного их распада.
Основную массу липидов в организме человека составляют триацилглицерины (триглицериды). Распад триацилглицеринов активируется тканевой липазой. Переход неактивной формы липазы в активную происходит путем ее фосфорилирования с помощью протеинкиназы, которая в свою очередь активируется аденилатциклазой. Деятельность аденилатциклазы подчинена гормональному контролю. Стимуляторами аденилатциклазной реакции и активаторами триацилглицеринлипазы у человека являются адреналин и простагландины. Следовательно, перечисленные гормоны - активаторы распада жира. Говоря о липолитической активности адреналина и простагландинов, следует иметь в виду их дозозависимый эффект. Так, адреналин усиливает липолиз, воздействуя на В-адренорецепторы. Причем только очень высокий уровень адреналина способен стимулировать липолиз. Этот же принцип действия характерен и для простагландинов, которые в малых дозах тормозят липолиз, в больших - стимулируют его.
Инсулин снижает активность аденилатциклазы и тем самым препятствует образованию активной липазы в жировой ткани, тормозя распад жира.
Триацилглицерины распадаются с образованием свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина, выделяемых в кровь. Метаболиты глицерина включаются в гликолиз и затем «сгорают» в анаэробном или аэробном пути превращения углеводов. Глицерин - ценный энергетический субстрат. При «сгорании» одной молекулы глицерина в анаэробном цикле образуется одна молекула АТФ, а в аэробном (цикле Кребса) - даже 19. Часть глицерина участвует в ресинтезе липидов.
Жирные кислоты окисляются в митохондриях. Транспорт их происходит с помощью карнитина (молекулы переносчика), облегчающего преодоление внутренней мембраны митохондрий. Образовавшийся при окислении жирных кислот ацетил-СоА метаболизируется в цикле Кребса до молекул АТФ, углекислого газа и воды. При повышенном окислении СЖК в печени скорость, с которой образуется ацетил-СоА, может превышать скорость его окисления в цикле Кребса. Избыток ацетил-СоА используется для продукции кетоновых тел (ацетоуксусной, В-оксимасляной кислот и ацетона). Скорость кетогенеза регулируется количеством доставляемых в печень СЖК.
При дефиците инсулина и повышенном вследствие этого липолизе создается ситуация, способствующая кетогенезу. Увеличение концентрации глюкагона также способствует кетогенезу путем повышения уровня карнитина и уменьшения количества малонил-СоА - ингибитора ацетилкарнитинтрансферазной реакции, регулирующей поступление СЖК в митохондрии печени.
Образуемые в печени кетоновые тела (ацетоацетат и В-оксибути-рат) с током крови попадают в мышечную и другие ткани и подвергаются в них окислению в цикле Кребса через этап образования сукцинил-СоА в ацетоацетил-СоА. В условиях длительного голодания кетоновые тела могут таким образом утилизироваться тканями мозга. Избыток кетоновых тел выделяется с мочой и выдыхается легкими. Часть СЖК реэстерифицируется в триацилглицерин. Для этого процесса необходим а-глицерофосфат, образуемый в процессе метаболизма глюкозы.
Таким образом, для синтеза триацилглицерина необходимо достаточное поступление глюкозы внутрь жировой клетки. Инсулин, облегчая транспорт глюкозы внутрь клетки, способствует липогенезу. Большая часть жирных кислот синтезируется в печени. Исходным продуктом в этом процессе служит ацетил-СоА, образующийся из глюкозы через пируват в ходе пируватдегидрогеназной реакции или при окислении аминокислот и СЖК. Активатором синтеза жирных кислот является инсулин. Следовательно, основная масса липидов в организме образуется из глюкозы с помощью инсулина. Инсулин также повышает захват циркулирующих жирных кислот для превращения их в триацилглицерины. Дефицит инсулина увеличивает уровень циркулирующих триацилглицеринов и тем самым способствует возникновению гиперлипидемии. Усиленный приток в печень СЖК при повышенном распаде липидов на периферии приводит к их ресинтезу в триацилглицерин, что реализуется в жировую инфильтрацию печени.
Роль инсулина в регуляции белкового обмена. Обмен белков включает синтез белков из аминокислот, распад белков с образованием аминокислот, окисление аминокислот с целью получения энергии, а также превращение аминокислот в глюкозу в процессе глюконеогенеза. Основное назначение аминокислот - служить строительными блоками в биосинтезе белков. Избыток белков, получаемых с пищей, расщепляется с образованием энергии, которая составляет около 10 % от всей метаболической энергии, вырабатываемой в тканях (90 % энергии поставляет окисление углеводов и жиров).
Усиленное окисление аминокислот происходит при голодании и при сахарном диабете, когда вследствие дефицита инсулина клетки не получают достаточного количества углеводов для энергетических нужд. При распаде аминокислоты теряют свои аминогруппы и превращаются в а-кетокислоты, которые затем окисляются до углекислоты, воды и молекул АТФ (в цикле Кребса). Пять аминокислот - лейцин, лизин, триптофан, тирозин и фенилаланин, распадаясь, образуют ацетоацетил-СоА, который в печени способен превратиться в ацетоацетил и В-гидроксибутират, т.е. в кетоновые тела. Поэтому указанные 5 аминокислот называются кетогенными. Те аминокислоты (их 15), которые, распадаясь в процессе глюконеогенеза, могут превратиться в глюкозу и гликоген, называются глюкогенными (Ленинджер А., 1985).
В регуляции аминокислотного баланса принимают участие многие гормоны. Инсулин стимулирует транспорт аминокислот внутрь клетки и таким образом усиливает синтез белков, в том числе регуляторных ферментов, например, расщепляющей триацилглицерин липопротеид-киназы (Petrides P. et al., 1985). Инсулин, соматотропин, тироидные гормоны, андрогены и эстрогены способствуют использованию аминокислот в биосинтезе белков. Глюкокортикоиды усиливают распад белков и образование аминокислот, а также путем активации глюконеогенеза превращение последних в глюкозу.
При сахарном диабете в условиях дефицита энергии, получаемой при «сгорании» углеводов, ускоряется распад белков. Глюкогенные аминокислоты у больных сахарным диабетом интенсивнее, чем у здоровых, превращаются в глюкозу. Вследствие этого у больных с мочой выводятся большие количества мочевины, образующейся при дезаминировании глюкогенных аминокислот. В результате нарушается азотистое равновесие в организме - возникает отрицательный азотистый баланс, что играет определенную роль в задержке роста при длительном дефиците инсулина. Распад белков, кроме того, - важное звено в потере массы тела, а глюконеогенез - один из факторов гипергликемии.
Суммируя механизм действия инсулина на обмен веществ, можно сделать следующие выводы.
1. Инсулин активно участвует в регуляции углеводного обмена; снижает гликемию за счет усиления транспорта глюкозы в мышечные и жировые клетки, торможения глюконеогенеза; ускоряет обмен глюкозы в цикле Кребса и тем самым обеспечивает организм энергией.
2. Инсулин способствует образованию гликогена в печени и мышцах, тормозит гликогенолиз.
3. Инсулин влияет на жировой обмен: подавляет липолиз и кетогенез, активирует синтез жира.
4. Инсулин участвует в регуляции обмена белков: повышает транспорт аминокислот в клетку, синтез белка и тем самым стимулирует рост клетки.
5. Инсулин участвует в поддержании внутриклеточной ионной среды организма: повышает ток в клетку ионов натрия, калия, магния, фосфатов.
Путь мобилизации внутриклеточного связывания кальция увеличивает концентрацию его свободных ионов.
Дефицит инсулина при сахарном диабете ведет к нарушению углеводного, жирового, белкового и минерального обмена.